Inflammatoriske cytokiner kan være en central brik i depression efter stroke
Depression efter stroke, også kaldet post-stroke depression (PSD), rammer omkring en tredjedel af alle personer, der overlever et stroke. Tilstanden kan opstå relativt kort tid efter den akutte hjerneskade og er forbundet med dårligere rehabilitering, lavere livskvalitet, øget risiko for nye stroke og højere dødelighed. En oversigtsartikel af Zhang og kolleger fra 2023 undersøger, hvordan kroppens inflammatoriske signalstoffer kan være med til at forklare, hvorfor depression opstår efter stroke, og om disse signalstoffer på længere sigt kan blive mål for nye behandlinger.
Når et stroke opstår, beskadiges hjernevæv, og døende celler frigiver signaler, der aktiverer immunforsvaret. Blandt andet aktiveres mikroglia, hjernens egne immunceller, som kan begynde at producere proinflammatoriske cytokiner såsom TNF-α, IL-1β, IL-6 og IL-18. Denne reaktion er en naturlig del af kroppens respons på vævsskade, men hvis inflammationen bliver kraftig eller langvarig, kan den samtidig forværre skaden i hjernen. Modsat kan antiinflammatoriske cytokiner som IL-10 dæmpe immunreaktionen og understøtte vævsreparation.
Artiklen peger især på fire proinflammatoriske cytokiner. TNF-α stiger tidligt efter iskæmisk stroke og er blandt andet blevet forbundet med forstyrrelse af blod-hjerne-barrieren, øget oxidativt stress og større neuronal skade. Hos patienter med PSD er der rapporteret højere TNF-α-niveauer end hos stroke-patienter uden depression.
IL-1β er ligeledes forhøjet efter akut iskæmisk stroke og kan blandt andet øge permeabiliteten i blod-hjerne-barrieren, fremme migration af leukocytter og forstærke produktionen af andre inflammatoriske cytokiner. I dyremodeller af PSD ses øget IL-1β-aktivitet i hippocampus, og kliniske studier har fundet sammenhænge mellem IL-1β og udviklingen af depression i månederne efter stroke. Resultaterne er dog ikke helt entydige, og genetiske forskelle kan muligvis påvirke sammenhængen.
IL-6 fremhæves som et særligt interessant signalstof, fordi det både kan have skadelige og beskyttende virkninger. Umiddelbart efter stroke fungerer IL-6 primært som en del af den inflammatoriske reaktion og er blevet forbundet med større infarktvolumen og større sygdomssværhedsgrad. Senere kan IL-6 derimod understøtte neurogenese og angiogenese. Ved PSD er forhøjede IL-6-niveauer fundet både kort efter stroke og op til et år senere, og niveauet kan være relateret til graden af depressive symptomer.
IL-18 er endnu et proinflammatorisk cytokin, som aktiveres gennem blandt andet NLRP3-inflammasomet. Højere IL-18-niveauer ses især ved svære iskæmiske stroke, og flere studier tyder på en sammenhæng med PSD. Et studie fandt eksempelvis højere serum-IL-18 hos patienter, der senere udviklede PSD. Andre undersøgelser har dog fundet modsatrettede resultater, hvilket understreger, at sammenhængen endnu ikke er fuldt afklaret.
Det antiinflammatoriske cytokin IL-10 ser derimod ud til at kunne have en beskyttende funktion. IL-10 kan hæmme inflammatoriske signalveje, begrænse læsionsstørrelsen og fremme neurogenese. Patienter med lavere IL-10-niveauer en måned efter stroke havde i et studie større risiko for at udvikle PSD. Der findes dog også studier, som ikke finder denne sammenhæng.
Hvordan kan inflammation føre til depression?
Ifølge forfatterne findes der sandsynligvis ikke én enkelt mekanisme. Cytokiner kan påvirke flere biologiske systemer samtidigt. De kan blandt andet aktivere HPA-aksen og øge kortisolniveauerne, påvirke omsætningen af serotonin, dopamin og glutamat, aktivere kynurenin-systemet og reducere niveauet af den neurotrofe faktor BDNF. De kan desuden bidrage til skade på blod-hjerne-barrieren, mikrogliaktivering, mitokondriedysfunktion og nedsat neurogenese i hippocampus.
Figuren på side 7 samler disse mekanismer i én model. Her fremstilles stroke som udgangspunktet for en inflammatorisk ubalance, der påvirkes af blandt andet genetiske faktorer, tarmmikrobiota, alder og køn. Den vedvarende forskydning mellem pro- og antiinflammatoriske cytokiner kan derefter påvirke blandt andet BDNF, HPA-aksen, neurotransmittere, kynurenin-systemet, mitokondrier og blod-hjerne-barrieren og samlet bidrage til udviklingen af PSD.
Tarmmikrobiotaen nævnes også som en mulig medspiller. Hos personer med PSD er der rapporteret ændringer i tarmfloraen, herunder lavere forekomst af Bifidobacterium, hvilket potentielt kan fremme systemisk inflammation. Samtidig ser genetiske polymorfier i gener for cytokiner som TNF-α, IL-1β og IL-10 ud til at kunne påvirke den individuelle sårbarhed.
Mulige nye behandlinger
PSD behandles i dag primært med antidepressiva, især SSRI-præparater. Forfatterne fremhæver dog, at behandling direkte rettet mod inflammationen kan blive et fremtidigt supplement. Blandt de mest interessante muligheder er hæmning af TNF-α, IL-6 og IL-18 samt stimulering af IL-10-relaterede signalveje. Der nævnes blandt andet TNF-hæmmere som etanercept og infliximab og IL-6-rettede behandlinger som sirukumab og siltuximab.
Andre mulige strategier omfatter statiner, minocyclin, behandling rettet mod inflammasomer, miRNA-baserede terapier og stoffer, der dæmper mikroglial aktivering. Meget af denne forskning er dog stadig præklinisk eller indirekte baseret på studier af depression, stroke eller andre inflammatoriske sygdomme frem for specifikt PSD.
Konklusion
Zhang og kollegers hovedbudskab er, at inflammation sandsynligvis spiller en vigtig rolle i udviklingen af depression efter stroke. Særligt TNF-α, IL-1β, IL-6 og IL-18 ser ud til at kunne fremme processer, der påvirker hjernens stresssystem, neurotransmittere, neuroplasticitet og celleoverlevelse, mens IL-10 muligvis har en beskyttende funktion. Samtidig er mekanismerne komplekse, og flere cytokiner har forskellige virkninger afhængigt af tidspunktet efter stroke.
Forskningsfeltet er derfor lovende, men endnu ikke modent nok til, at cytokiner kan anvendes som sikre, rutinemæssige behandlingsmål ved PSD. Forfatterne efterlyser især mere forskning i genetiske forskelle, optimale behandlingstidspunkter, biomarkører og sikkerheden ved antiinflammatoriske behandlinger.
Kilder
2023 Zhang — Inflammatory Cytokines in Post-stroke Depression
